細菌與人
​前中華自然醫學教育學會理事長
前國立醫藥研究所所長
台灣陽明大學教授
陳介甫

一、病原體、抗生素、抗藥性


  十四世紀,鼠疫(黑死病)流行,患者死亡率達百分之九十,使歐洲人口減少三分之一。天花、梅毒、產褥病及傷口壞疽、傷寒、霍亂、白喉、瘧疾、小兒痲痺、腦膜炎、中耳炎等病原體(細菌、黴菌、病毒、寄生蟲)引起的疾病,一直糾纏着人類。中國人用長黴的豆腐處理發膿傷口,用青篙治瘧疾,但直到十九世紀對微生物的認知,公共衛生的發展,疫苗的應用,1928至1938年青黴素的發現與應用,啟動抗生素的應用,對病原體的控制才真正開始。


  細菌是無所不在的,人類認識的細菌,只佔細菌種類的百分之一,已知細菌中,只有百分之一對人有害。細菌和其他生物共生,如牛、羊等吃草動物,細菌在腸中協助纖維素的分解、吸收。細菌分解其他生物死後的身體,分泌殺死或抑制其他生物的物質被人利用為抗生素、生化戰劑或藥。


  除了細菌,黴菌、原蟲、蠕蟲(線蟲、扁蟲)、病毒也會致病。

 

  病菌在地球上存活已數十億年,它們的基因有效率,在合適環境,每二十分鐘到一小時分裂一次,很快就適應環境中物理與化學(藥物)等的改變。一個針頭上的面積可容一百萬細菌(106)。肺結核病人的感染洞(cavity),可含107到109個肺結核細菌,而可能含有基因突變的細菌數為102到103個(一般細菌突變率為10-6至10-5),這些突變的細菌有些可能具抗藥性。上世紀抗生素應用以後,除了治病,還大量用於處理病毒引起的感冒(醫師明知所用抗生素,無抗感冒病毒之效果,但為了安心或藉口防止其他細菌感染,仍使用抗生素),大量用於兒童中耳炎,處理胃腸幽門桿菌感染,預防性給藥,加入雞、豬飼料及魚、蝦養殖池中,甚至灑在種蔬果、穀類的土地上,造成抗藥性細菌普遍存在。


病原體對抗生素,產生抗藥性的方式為:

 

  1. 降低藥物進入病原體內。

  2. 加強抗生素從病原體排出。

  3. 病原體製造破壞抗生素的酶。

  4. 降低病原體內將沒藥效的抗生素前驅藥(prodrug)轉變成具藥效的抗生素的作用。

  5. 抗生素作用標的的蛋白質發生改變。

  6. 被抗生素所抑制的代謝途徑改變。


二、益生菌(Probiotics)及不消化之纖維素(益菌素Prebiotics)


  對益生菌(probiotics)的看法,始於1907年Metchnikoff E.發現保加利亞人,常食含有保加利亞乳酸桿菌(Laitobacillus bulgariscus)的優酪乳(yogurt),而有0.4%之人,活到一百歲,現在認為益生菌可以是細菌、黴菌或酵母菌的混合型式,以改變腸道不同微生物間的平衡,而促有益宿主的微生物的存活。美國食品及藥物管理局,認可的益生菌有43種,主為與發酵產品相關的乳酸菌,及屬於厚壁菌門的雙岐桿菌。但這些益生菌不耐胃酸、膽汁酸,即使進入腸道亦難定植(colonization)下來。而一些腸道不消化的成份(non-digestible ingredient),可被益生菌,尤其雙岐桿菌所利用,稱為益菌素(益生元 prebiotics)。


  在真核細胞生物出現之前約二十億年,也就是約三十五億年前,細菌就在地球的水、陸各處分佈。失去細胞核的紫細菌(α-puple bacteria, 似立克次體rickettia)變成粒腺體,而能進行光合作用的藍細菌(cyanobacteria)變成葉綠體,而分別和原始細胞形成胞內共生,成為原生動物、藻類、真菌、黏菌、植物及動物等真核生物細胞(eukaryotic cell)中,進行細胞內呼吸作用的胞器。人體每個細胞內的粒腺體,依細胞能量需求的不同而異,少者100,多者達3,000個以上。肝臟所含的粒腺體約佔重量逾百分之二十。若依體重而計,粒腺體約佔全身體重之十分之一。


  人的糞便中有1,000到1,150菌種,共九門,每人平均存在有160種。這些腸道的菌數達到百兆(100 trillion, 1014),是人體細胞數(60兆)10倍以上,而且這些細菌的總基因組(genome)大於人基因組約150倍。這些腸道細菌主為二大類,即擬桿菌門(Bacteroidetes)及厚壁菌門(Firmicutes),在健康人之間,尤其嬰兒,這些在腸道的菌種是有差異的,這種人體內微生群的差異,可能比人彼此的基因有0.1%的差異,對壽命、健康,甚至行為的影響還要大。


  在胃腸道出現的細菌共約1012,泌尿生殖系統的細菌約為1010。腸道細菌有助於腸道吸收營養物,而且腸道菌落的改變與腸道的疾病,或肥胖有關。大量的細菌和人這宿主發展出共生互利的共同演化的關係,如提供人體水溶性維生素(B1、2、6、12及葉酸)、油溶性維他命biotin(vitamin H)及維他命K,必需胺基酸,降低膽固醇,促進鐵、鈣、鎂的吸收,分解纖維素,甚至協助人體防禦外來的病原體,而人體是它們安居之處。


  人腸道的細菌不管是和人共生的(commensal)或者對健康人無害,但在免疫失調時則變成對人有害的致病生物(pathobiant),因這些細菌會隨人的生活型態、飲食行為、接觸抗生素或化學物而改變。廣效抗生素如四環素(tetracyclines)易未經代謝即自糞便排出,使大腸細菌產生抗生作用,使雞、豬生長加速,但對牛、羊等吃草家畜則無效。在美國一半的抗生素用以使動物生長加速。在美國,於1992年15歲的兒童,平均用超過四個療程的抗生素,以處理中耳炎,這短程的抗生素使用時程,造成細菌對抗生素的抗藥性,使腸球菌及皮膚上的葡萄球菌的安定性受到破壞。


  幽門桿菌在人類胃中,已有十萬年以上。使用抗生素以處理幽門桿菌引起的胃腸道潰瘍,使得存在胃的幽門桿菌消失,目前不到10%的美國兒童胃中還有幽門桿菌,幽門桿菌雖然會引起潰瘍及腺癌,但由於它刺激胃酸分泌,而可防止胃食道逆流及食道腺癌。幽門桿菌消失使氣喘、過敏性腸疾增加,腸道分泌的饑餓訊息(ghrelin)及脂肪組織分泌的瘦體素(leptin)減少,而使人肥胖。剖腹產之盛行、過度的清潔、家庭中少子化及小家庭,使得嬰兒或兒童喪失與細菌發展共生的機會,而越晚補救越無效果。


  胃腸道、口腔、皮膚、呼吸道及生殖腔分佈多種和人共生的細菌,會隨人類的歷史而改變,人和細菌共生系統越早建立,則互利的情況越好,當這種共生關係已發生變化,而想服用所謂的益生菌去改變已建立的腸道菌落生態則非常不易,除非證明這些服用的益生菌確能在人類腸道大量存活。


  幽門桿菌的益處被忽視,多型擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)中有二百種以上的酶,可以將人體不消化的纖維降解為可吸收的葡萄糖等醣類,腸中無此細菌的鼠類,要多吃30%熱量的食物,才能維持有此細菌鼠類的體重。脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)協助人體的抗發炎或加強免疫系統的平衡,因為多醣A會誘導免疫系統製造更多調節性T細胞(Tregs)。在腸道共生細菌除了調控免疫系統,協助腸道吸收營養,也參與中樞神經的發育及記憶力。抗生素的使用,過度的清潔的後果是值得探討的。


  而這些細菌若失調,會引起腸道發炎及代謝症候群。但體重降低,也會改變腸中的細菌。影響腸中細菌的因素包括宿主(基因、性別、年齡、免疫系統、腸道的活動),食物(不消化的纖維素、脂肪、吃的益生菌)。高脂肪食物、格蘭氏陽性細菌細胞壁上的脂多醣體,引起宿主肥胖、糖尿病及發炎。嬰兒出生時之雙叉菌(Bifidobacterium)較低者,以後會較胖。但仍有一些研究指出,益生菌和肥胖無關。或許因此歐盟禁止廣告宣傳益生菌之作用。


  地球上有很多細菌或病毒,有些和人類共生,有些是致病的。只是要求替產婦接生時洗手,就立刻降低產婦因產道感染的死亡率,抗生素的應用進一步救了傷兵及不同人的不同感染。如今人類又面對抗生素過度應用的後遺症。每一時代,需要解決的問題不同。現在我們知道抗生素的好處,也想像不到,只不過應用抗生素數十年,又要面對更多的問題。

 

何按:


  曾聽一位劉醫師說:「百善酵為先 萬物菌為首」。讀完本文,相信能證明此言不虛,有其道理,值得醫界和世人多多了解玩味。