一、病原體、抗生素、抗藥性

　　十四世紀，鼠疫（黑死病）流行，患者死亡率達百分之九十，使歐洲人口減少三分之一。天花、梅毒、產褥病及傷口壞疽、傷寒、霍亂、白喉、瘧疾、小兒痲痺、腦膜炎、中耳炎等病原體（細菌、黴菌、病毒、寄生蟲）引起的疾病，一直糾纏着人類。中國人用長黴的豆腐處理發膿傷口，用青篙治瘧疾，但直到十九世紀對微生物的認知，公共衛生的發展，疫苗的應用，1928至1938年青黴素的發現與應用，啟動抗生素的應用，對病原體的控制才真正開始。

　　細菌是無所不在的，人類認識的細菌，只佔細菌種類的百分之一，已知細菌中，只有百分之一對人有害。細菌和其他生物共生，如牛、羊等吃草動物，細菌在腸中協助纖維素的分解、吸收。細菌分解其他生物死後的身體，分泌殺死或抑制其他生物的物質被人利用為抗生素、生化戰劑或藥。

　　除了細菌，黴菌、原蟲、蠕蟲（線蟲、扁蟲）、病毒也會致病。

 

　　病菌在地球上存活已數十億年，它們的基因有效率，在合適環境，每二十分鐘到一小時分裂一次，很快就適應環境中物理與化學(藥物)等的改變。一個針頭上的面積可容一百萬細菌(106)。肺結核病人的感染洞（cavity），可含107到109個肺結核細菌，而可能含有基因突變的細菌數為102到103個（一般細菌突變率為10-6至10-5），這些突變的細菌有些可能具抗藥性。上世紀抗生素應用以後，除了治病，還大量用於處理病毒引起的感冒（醫師明知所用抗生素，無抗感冒病毒之效果，但為了安心或藉口防止其他細菌感染，仍使用抗生素），大量用於兒童中耳炎，處理胃腸幽門桿菌感染，預防性給藥，加入雞、豬飼料及魚、蝦養殖池中，甚至灑在種蔬果、穀類的土地上，造成抗藥性細菌普遍存在。

病原體對抗生素，產生抗藥性的方式為：

 

1. 降低藥物進入病原體內。

2. 加強抗生素從病原體排出。

3. 病原體製造破壞抗生素的酶。

4. 降低病原體內將沒藥效的抗生素前驅藥（prodrug）轉變成具藥效的抗生素的作用。

5. 抗生素作用標的的蛋白質發生改變。

6. 被抗生素所抑制的代謝途徑改變。

二、益生菌（Probiotics）及不消化之纖維素（益菌素Prebiotics）

　　對益生菌（probiotics）的看法，始於1907年Metchnikoff E.發現保加利亞人，常食含有保加利亞乳酸桿菌（Laitobacillus bulgariscus）的優酪乳（yogurt），而有0.4%之人，活到一百歲，現在認為益生菌可以是細菌、黴菌或酵母菌的混合型式，以改變腸道不同微生物間的平衡，而促有益宿主的微生物的存活。美國食品及藥物管理局，認可的益生菌有43種，主為與發酵產品相關的乳酸菌，及屬於厚壁菌門的雙岐桿菌。但這些益生菌不耐胃酸、膽汁酸，即使進入腸道亦難定植（colonization）下來。而一些腸道不消化的成份（non-digestible ingredient），可被益生菌，尤其雙岐桿菌所利用，稱為益菌素（益生元 prebiotics）。

　　在真核細胞生物出現之前約二十億年，也就是約三十五億年前，細菌就在地球的水、陸各處分佈。失去細胞核的紫細菌（α-puple bacteria, 似立克次體rickettia）變成粒腺體，而能進行光合作用的藍細菌（cyanobacteria）變成葉綠體，而分別和原始細胞形成胞內共生，成為原生動物、藻類、真菌、黏菌、植物及動物等真核生物細胞（eukaryotic cell）中，進行細胞內呼吸作用的胞器。人體每個細胞內的粒腺體，依細胞能量需求的不同而異，少者100，多者達3,000個以上。肝臟所含的粒腺體約佔重量逾百分之二十。若依體重而計，粒腺體約佔全身體重之十分之一。

　　人的糞便中有1,000到1,150菌種，共九門，每人平均存在有160種。這些腸道的菌數達到百兆（100 trillion, 1014），是人體細胞數（60兆）10倍以上，而且這些細菌的總基因組（genome）大於人基因組約150倍。這些腸道細菌主為二大類，即擬桿菌門（Bacteroidetes）及厚壁菌門（Firmicutes），在健康人之間，尤其嬰兒，這些在腸道的菌種是有差異的，這種人體內微生群的差異，可能比人彼此的基因有0.1%的差異，對壽命、健康，甚至行為的影響還要大。

　　在胃腸道出現的細菌共約1012，泌尿生殖系統的細菌約為1010。腸道細菌有助於腸道吸收營養物，而且腸道菌落的改變與腸道的疾病，或肥胖有關。大量的細菌和人這宿主發展出共生互利的共同演化的關係，如提供人體水溶性維生素（B1、2、6、12及葉酸）、油溶性維他命biotin（vitamin H）及維他命K，必需胺基酸，降低膽固醇，促進鐵、鈣、鎂的吸收，分解纖維素，甚至協助人體防禦外來的病原體，而人體是它們安居之處。

　　人腸道的細菌不管是和人共生的（commensal）或者對健康人無害，但在免疫失調時則變成對人有害的致病生物（pathobiant），因這些細菌會隨人的生活型態、飲食行為、接觸抗生素或化學物而改變。廣效抗生素如四環素（tetracyclines）易未經代謝即自糞便排出，使大腸細菌產生抗生作用，使雞、豬生長加速，但對牛、羊等吃草家畜則無效。在美國一半的抗生素用以使動物生長加速。在美國，於1992年15歲的兒童，平均用超過四個療程的抗生素，以處理中耳炎，這短程的抗生素使用時程，造成細菌對抗生素的抗藥性，使腸球菌及皮膚上的葡萄球菌的安定性受到破壞。

　　幽門桿菌在人類胃中，已有十萬年以上。使用抗生素以處理幽門桿菌引起的胃腸道潰瘍，使得存在胃的幽門桿菌消失，目前不到10%的美國兒童胃中還有幽門桿菌，幽門桿菌雖然會引起潰瘍及腺癌，但由於它刺激胃酸分泌，而可防止胃食道逆流及食道腺癌。幽門桿菌消失使氣喘、過敏性腸疾增加，腸道分泌的饑餓訊息（ghrelin）及脂肪組織分泌的瘦體素（leptin）減少，而使人肥胖。剖腹產之盛行、過度的清潔、家庭中少子化及小家庭，使得嬰兒或兒童喪失與細菌發展共生的機會，而越晚補救越無效果。

　　胃腸道、口腔、皮膚、呼吸道及生殖腔分佈多種和人共生的細菌，會隨人類的歷史而改變，人和細菌共生系統越早建立，則互利的情況越好，當這種共生關係已發生變化，而想服用所謂的益生菌去改變已建立的腸道菌落生態則非常不易，除非證明這些服用的益生菌確能在人類腸道大量存活。

　　幽門桿菌的益處被忽視，多型擬桿菌（Bacteroides　thetaiotaomicron）中有二百種以上的酶，可以將人體不消化的纖維降解為可吸收的葡萄糖等醣類，腸中無此細菌的鼠類，要多吃30%熱量的食物，才能維持有此細菌鼠類的體重。脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）協助人體的抗發炎或加強免疫系統的平衡，因為多醣A會誘導免疫系統製造更多調節性T細胞（Tregs）。在腸道共生細菌除了調控免疫系統，協助腸道吸收營養，也參與中樞神經的發育及記憶力。抗生素的使用，過度的清潔的後果是值得探討的。

　　而這些細菌若失調，會引起腸道發炎及代謝症候群。但體重降低，也會改變腸中的細菌。影響腸中細菌的因素包括宿主（基因、性別、年齡、免疫系統、腸道的活動），食物（不消化的纖維素、脂肪、吃的益生菌）。高脂肪食物、格蘭氏陽性細菌細胞壁上的脂多醣體，引起宿主肥胖、糖尿病及發炎。嬰兒出生時之雙叉菌（Bifidobacterium）較低者，以後會較胖。但仍有一些研究指出，益生菌和肥胖無關。或許因此歐盟禁止廣告宣傳益生菌之作用。

　　地球上有很多細菌或病毒，有些和人類共生，有些是致病的。只是要求替產婦接生時洗手，就立刻降低產婦因產道感染的死亡率，抗生素的應用進一步救了傷兵及不同人的不同感染。如今人類又面對抗生素過度應用的後遺症。每一時代，需要解決的問題不同。現在我們知道抗生素的好處，也想像不到，只不過應用抗生素數十年，又要面對更多的問題。

 

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何按：

　　曾聽一位劉醫師說：「百善酵為先　萬物菌為首」。讀完本文，相信能證明此言不虛，有其道理，值得醫界和世人多多了解玩味。